Das neue Prinzip der Krebsbehandlung, hat den Nobelpreis im Jahr 2018 verdient
Forming / / December 19, 2019
Nachdem das Nobel-Komitee für zwei aufeinander folgende Jahre wurden für rein in Physiologie oder Medizin-Preis vorgestellt Grundlagenforschung, er diesmal lebte schließlich hinter den Erwartungen zurück und vergab den Preis für Krebs-Immuntherapie. Der Preis wird amerikanischer Immunologe James Ellison und seinen japanischen Pendant Tasuku Honjo teilen. Die Auswahl Ausschuss überrascht niemanden - zumindest fällt der Name von James Ellison letzten Jahren konsequent in die „short list“ der Kandidaten nach Journalisten.
Im Jahr 2016 Clarivate Analytics-Agentur, die eine Prognose, unter Angabe von Wissenschaftlern basiert, inbegriffen es in die Liste der möglichen Gewinner. Ellison und Honjo Entwicklung führten zur Entstehung eines neuen Prinzips der Behandlung von bösartigen Tumoren, basierend auf der Fähigkeit des eigenen Immunsystems zu erkennen und zu zerstören Krebszellen.
Immunität Bremsen
Job Immunzellen, in diesem Fall - T-Lymphozyten am Rande zwischen „nedosledit“ und „übervorteilen“. Um das Gleichgewicht zu halten und Autoimmunerkrankungen zu verhindern, wenn die Zellen beginnen zu fälschlicherweise normalen Zellen angreifen, hat Lymphozyten ein „Gas“ und „Bremse“. Diese Protein-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, deren Bindung bestimmter Moleküle oder Liganden aktiviert oder hemmt die Aktivität des Immunsystems die potentiellen „Feinde“ zu zerstören.
Zusammen werden diese Regulatoren genannt Immun-KontrollpunkteOder "Checkpoint". In jeder Gruppe von „Checkpoints“ (Stimulans und Immunität Inhibitoren) umfasst mehr als ein Dutzend Molekül, aber hier werden wir auf zwei von ihnen sehen - CTLA-4 und PD-1. Beide Moleküle sind die „Bremsen“ des Immunsystems.
Zytotoxische T-Zellen erhalten Informationen über das, was sie brauchen, um achten, von Antigen-präsentierende Zellen, die „show“ Lymphozyten-Fragmente von Fremdproteinen. Zur Aktivierung sollte die Lymphozyten gegen Tumorzellen, Antigen-präsentierenden Zelle Kontakt nicht nur mit dem T-Zell-Rezeptor, aber mit kostimulatorischen Rezeptor CD-28. In CD-28 ist der „böse Zwillingsbruder» CTLA-4, die in Wechselwirkung mit dem gleichen Marker wie die CD-28, sondern, im Gegenteil, die überwiegenden Immunantwort - nämlich die T-Zell-Proliferation und Produktion von Signalmolekülen, die für die Durchführung der Immun verantwortlich sind Antwort. Wenn das „Ausschalten» CTLA-4, in den CD-28 nicht konkurrenzfähig sein wird, und es wird die Aktivierung des Immunsystems sein.
Die Idee, dass CTLA-4 wirkt „Bremse“ der Immunität, gehört, einschließlich Ellison. Im Jahr 1994 machen die Mitglieder seines Labors an der University of California in Berkeley diesen Rezeptor bei der Suche nach Medikamenten gegen Autoimmunerkrankungen. Allerdings hatte Ellison eine andere Idee: statt Stärkung CTLA-4, schlug er vor, ihn zu blockieren mit spezifischen Antikörpern und damit aktivieren Immunität anti-Tumor bei Mäusen Karzinom. Geeignete Last - Verabreichung von Antikörpern hemmten das Wachstum von Tumoren in Mäusen. Darüber hinaus geheilt Mäuse Immunität gegen diese Art von Krebs entwickelt - die Wiedereinführung von malignen Zellen zur Tumorbildung führt nicht. Artikel mit den Ergebnissen des Experiments veröffentlichtVerstärkung der Antitumor-Immunität durch CTLA-4-Blockade in der Wissenschaft im Jahr 1996.
Antikörperbehandlung gegen CTLA-4 hemmt das Wachstum von Tumoren bei Mäusen. Veränderungen in der Größe des Tumors in den Kontrolltieren injiziert mit irrelevanten Antikörper an den Rezeptor wird durch weiße Kreise angegeben. Die Versuchsgruppen wurden einen therapeutischen Antikörper gleichzeitig mit Tumorzellen (schwarze Kreise) oder am siebten Tag nach der Injektion von Tumorzellen (weiße Quadrate) verabreicht.
Diese und ähnliche Experimente an CTLA-4-Blockade verursachten Interesse in der Branche, und ein paar Jahre später Ansatz beim Menschen getestet. Im Jahr 2011 von der US Food and Drug Administration genehmigt die erste medizinische medikamentöse Therapie bei malignem Melanom gerichtet durch Immun „checkpoint“ Hemmung - IpilimumabYervoy Zulassung Geschichte (Ein monoklonaler Antikörper, der an den Rezeptor bindet und gibt es zu betreiben). Solange dies der einzige zugelassene Medikament ist, um die Arbeit mit CTLA-4.
Für diese Arbeit Ellison war ausgezeichnet zahlreiche Auszeichnungen - unter ihnen und der Lasker-Preis, die renommierteste, nach dem Nobel in der Medizin und der National Foundation for Cancer Research Award und Auszeichnungen von verschiedenen Pharmaunternehmen. Wir können sagen, dass Allison ab 2011 jährlich eine Auszeichnung erhalten, so dass diese Serie über Nobel ganz natürlich ist.
Der zweite „Arm“ der Immunität - PD-1 - kam in die Klinik später, obwohl es einige Jahre zuvor geöffnet wurde. Dieses Verdienst gehört zum Mitarbeiter der Universität Kyoto in Japan Tasuku Honjo. Er und seine Kollegen identifiziertenInduzierte Expression von PD-1, ein neues Mitglied der Immunglobulin-Gen-Überfamilie, auf dem programmierten Zelltod PD-1-Gen, festgestellt, dass die entsprechenden Protein-Superfamilie an das Immunglobulin gehört, und hat gezeigt, dass es irgendwie zu Zelltod in Tumorzellmodell verknüpft ist.
Die Tatsache, dass PD-1 als negativer Regulator der Immunität, gesetzt wurdeDer Eingriff des Pd-1 immunoinhibitorische Rezeptor durch eine neuartige B7-Familienmitglied führt zu negativen Regulation der Lymphozytenaktivierung allein im Jahr 2000. Darüber hinaus ist es in dieser Arbeit einen Partner (Ligand) PD-1 gefunden wurde - ein Protein, das auch genannt wird, PD-L1 (Ligand von PD-1). Es hat sich gezeigt, dass Krebszellen oft viel Protein PD-L1 auf ihrer Oberfläche erzeugen. Die Idee, dass die Blockierung sowohl PD-1 und PD-L1 des zur Aktivierung von Anti-Tumor-Immunität in Mäusen führen können, in der Veröffentlichung bestätigt wurdePD-1 hemmt Blockade hämatogene Ausbreitung von schwach immunogenen Tumorzellen durch verstärkte Rekrutierung von T-Zellen-Effektor 2005.
Bereits im Jahr 2006 wurde sie die erste klinische Studie am Menschen ins Leben gerufen, aber das erste Anti-PD-1 Medikament wurde genehmigt nivolumabOpdivo Zulassung Geschichte für die Behandlung von Krebs nur im Jahr 2014. Zur gleichen Zeit hat es zugelassen, und ein zweites Medikament - PembrolizumabKeytruda Zulassung Geschichte von der Firma Merck. Unter den Krebsarten, gegen die die Wirkung von Anti-PD-1-Antikörper, - fortschreitende Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom und andere.
Der Mechanismus der Wirkung von Inhibitoren des PD-1 und PD-L1. T-Zelle hat auf seiner Oberfläche einen T-Zell-Rezeptor (TCR) und PD-1-Rezeptor, durch die ein Lymphozyt interagiert sowohl mit der Antigen-präsentierenden Zelle (APC), und mit einer Krebszelle, die ein Protein aufweist PD-L1. Antikörper, die sowohl PD-1 und PD-L1 des Block, keine Krebszelle „slow down“ die Immunantwort gegen sie geben.
Was hat sich in der Behandlung von Krebs verändert
Bis vor kurzem ist die Krebstherapie basiert auf drei Hauptprinzipien - Chirurgie, Bestrahlung des Tumors durch Strahlung und Krebs Chemotherapie, wo das Ziel ist eine relativ unspezifisch ist, mit wenigen Ausnahmen, die Zerstörung von sich schnell teilenden Tumorzellen mit toxischen Substanzen.
Jedoch wird in dem Anfang des zwanzigsten Jahrhunderts, erkannten Wissenschaftler, dass die Tumorzellen - die gleiche Ziel Immunität, Bakterien und Parasiten, und werden die ersten Versuche zur Behandlung von Tumoren, von Immunaktivierung gemacht. Dennoch lehnte die Idee einer Antikrebsimmunität in einem gewissen Punkt. Die Entdeckungen in Laboratorien Ellison und Honjo, radikal verändert diese Ansicht und Therapie "Inhibitor Checkpoints", insbesondere Antikörper gegen PD-1 und PD-L1, ist nun an vorderster Front Medizin.
„In der klinischen Onkologie eines der größten Ereignisse in der Geschichte ist“, - sagt Stellvertretender Generaldirektor Nationales Forschungszentrum für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Immunologie namens Dima Rogatschew Mihail Maschan. „Wir beginnen erst jetzt die Früchte zu ernten, die die Entwicklung dieser Art von Therapie gebracht. Jetzt registriert es fünf (eigentlich sechs. - Ca.. Hrsg.), Diese Gruppe von Medikamenten, und zu entwickeln, gibt es Dutzende, wenn nicht Hunderte von Molekülen, die dieses Prinzip nutzen. "
Was ist der Unterschied zwischen diesen Drogen von den traditionellen Methoden der Behandlung? Wie durch die ersten Ergebnisse der klinischen Studien an Patienten mit einer aggressiven Form von Melanomen gezeigt, erhöhte sich die erste zugelassene Therapie „Checkpoint-Inhibitor“Längste Follow-up der größten Anzahl von Melanomen mit Ipilimumab zeigt behandelten Patienten einige bis zehn Jahre überleben up überleben und das Eineinhalbfache im Vergleich zu einem Standard-Chemotherapie. Darüber hinaus ist die Immuntherapie bei Patienten in den Fällen zugeordnet, in denen die Standard-Chemotherapie nicht geholfen hat oder Krankheit zurückgekehrt. Zum Beispiel unter den Krebsarten, für die Behandlung Pembrolizumab zugelassen ist - metastasiertem Lungenkrebs und rezidivierenden Kopf- und Halskrebs. Viele Patienten mit solchen Diagnosen Chemotherapie ist nicht zu helfen.
„Die Tatsache, dass Patienten mit weit verbreiteten Tumoren, insbesondere Melanom, ist nun eine Kombination aus diesem Checkpoint-Inhibitoren von Langzeitüberleben, das heißt tatsächlich heilen kann in 30-40 Prozent erreicht werden Fälle. In bestimmten anderen Tumoren auch sehr viele Ergebnisse“verbessert, - sagt Michail Maschan. „Dies ist der Anfang des Weges, aber wir wissen, viele Arten von Tumoren - und Lungenkrebs und Melanomen, und einige andere, in denen Therapie nachgewiesenen Wirksamkeit, aber noch mehr - in dem sie nur studiert, seine Kombination mit konventionellen Formen der recherchierten Therapie. Die Zahl der Menschen, die Zehntausende von Mess dank dieser Therapie überlebt haben. "
kein Allheilmittel
Leider hat trotz der vielversprechenden Ergebnisse, die Therapie „Checkpoint-Inhibitoren“ nicht jede Hilfe. Zum Beispiel ausgedrückt ein Protein PD-L1 von Krebszellen, nicht alle Menschen, weil Immuntherapie gegen sie gerichtet wird nicht funktionieren, wenn kein Protein ist. Es gibt Anzeichen dafür, dass diese Art der Behandlung zu helfen Patienten am besten ist, die für einen oder anderen Grund haben die Wahrscheinlichkeit von Mutationen in DNA, einschließlich, unter dem Einfluss von Tabakrauch erhöht oder Strahlung. So empfahl das bereits erwähnte Pembrolizumab als eine Therapie nicht betrieben oder metastasierten Tumoren bei Patienten mit eingeschränkter DNA-Reparatur. Dies ist das erste Ereignis in der Krebstherapie, wenn das Medikament empfohlenTissue-unabhängige Krebsmedikament erhält Fast-Track-Zulassung von US-Regler zur Behandlung von Tumoren, auf die Anwesenheit bestimmter Mutationen nur basierend, unabhängig von Tumorart.
„Krebs - Hunderte, wenn nicht Tausende von verschiedenen Krankheiten, und jeder hat seine eigenen Mechanismen und molekulare Wege, dass während der Arbeit, und wird mit einem Medikament niemand kommen, die in allen Arten von Krebs in allen wirksam ist Patienten. Aber diese Medikamente helfen bei verschiedenen Arten von Tumoren, da sie auf der Ebene der einzelnen Prozesse in der Tumorzelle nicht bedienen, und auf der Ebene des Immunsystems, „- sagt Maschan.
Darüber hinaus ist die Therapie nicht ohne Nebenwirkungen. Zunächst einmal ist es eine Autoimmunreaktion, weil die Medikamente Ursache Aktivierung des Immunsystems, „verachte Hunde mit Ketten“, wie Michael Maschan. Behandlung „Checkpoint-Inhibitoren“ kann zu einer Entzündung verschiedenen Organe führen. Darüber hinaus arbeiten die Medikamente auch bei Erwachsenen, aber funktionieren nicht auf Kinder. Schließlich ist die Behandlung von bisher sehr, sehr teuer.
„Diese Revolution hauptsächlich erwachsene Onkologie berührt wird, ist diese Studien in der pädiatrischen Onkologie keine Revolution getan, weil biologisch unterschiedlich aufgebauten Tumoren der Kinder, sieht das Immunsystem sich sehr schlecht, - erklärt er Maschan. - In Russland offiziell zugelassen für den Einsatz drei Medikamente in dieser Gruppe. Aber leider ist der Preis für einen Kurs der Therapie recht hoch, wird gemessen, in Zehntausenden von Dollar pro Jahr. Allerdings arbeitet das russische biopharmazeutisches Unternehmen, lokale Versionen dieser Medikamente zu entwickeln, und es ist wahrscheinlich, dass in naher Zukunft, die sie auf dem Markt zu niedrigeren Preisen angezeigt. Ich denke, dass dies in einem Jahr zu erwarten -. Zwei "
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